麻海畅游：小儿麻醉与神经发育的国际研究解析--Dr.Szmuk教授访谈录

　　前言： 1月5号，看到朋友圈里很多朋友转载“柳叶刀：出生后60周以内婴儿接受全麻或局麻后两年神经发育无差异”。 初看到这条消息蛮欣喜的，无疑这对需要接受麻醉的幼儿和从事小儿麻醉的我们来说是个好消息。于是准备下载原文学习学习。 可是，很快我发现有些圈里的评论，似乎过了头，有些过分夸大了，甚至误解了该研究的主旨。看到有些悖逆的评论，隐约还是担心，因为no information is better than wrong information（引自彭勇刚教授）错误的讯息加上舆论导向的影响力是巨大的。 我看到的主要误解： 误解1：认为小儿接受全麻对神经系统发育是没有影响的。 误解2:认为七氟烷是用于小儿最好的麻醉药物。 误解3:接受麻醉不会让小儿变傻。 首先，以上这些观点不能说是错误的，但却跟GAS研究得到的结果是不一致的，GAS研究也并没有得出上述结论。因此不能用GAS研究去衍生出这样的结论。 其次，未来可能还需要更多的研究去验证这些观点。GAS给了我们一些启示。 然而， 值得欣慰的是，由此可见，关注这个问题的不止麻醉医生，还包括儿外医生、医疗相关的工作人员乃至孩子的家长。

　　因为自己正好在美国学习小儿麻醉，机缘巧合，2个月前澳大利亚墨尔本皇家儿童医院的Dr. Andrew Davidson教授（GAS的Sponsor）应邀到费城儿童医院来讲课，刚好那时我有幸在那里学习，听过他讲关于GAS研究。而目前我学习的这家医院，达拉斯儿童医疗中心，其中的Dr. Peter Szmuk教授参与了这项有名的GAS研究。 所以希望能借此文给大家分享一下我跟Dr. Szmuk就GAS研究的交流和学习内容，释然大家的疑问。下文中，“问”表示我的提问，“答”表示Dr.Szmuk的回答。

　　背景知识：GAS是什么？ GAS，General Anesthesia Spinal，是这三个单词的句首字母组成，这是目前在国际上开展“小儿麻醉对神经系统发育”研究领域正在实施中最著名的三大综合性临床研究之一。 GAS是由澳大利亚墨尔本皇家儿童医院的Dr. Davidson发起，多个中心共同参与的随机前瞻性研究，总共有7个国家28个中心参与。 GAS研究内容：比较出生后早期总孕周数在26-60周之间的婴儿接受不同的麻醉方式对神经系统发育以及围术期其他因素的影响。 从2007年开始，截止目前已经8年了，但该研究并没有结束，仍在继续进行，最终的结果将会在2018年后知晓。

　　另外的两个在小儿神经系统发育方面深具影响力的研究分别为PANDA和MASK。 PANDA，即Pediatric Anesthesia NeuroDevelopment Assessment，是纽约哥伦比亚大学附属摩根斯坦利儿童医院发起，多中心参与的研究，参与的医院有波士顿儿童医院，费城儿童医院等多家在美国排名靠前的儿童医院。 PANDA研究对象：需在全身麻醉下施行疝修补术的儿童。 PANDA的研究方法：对满足条件的患儿实施全麻后与其没有在麻醉中暴露过的胞兄妹，在同样的年龄时点，进行对比的双向研究。 该研究使用的是前瞻性管理复杂的神经认知测试。 PANDA研究人员预计的初步结果将于2016年公布，据悉有可能会是阴性的结果。原因可能有两种：第一是麻醉暴露的时间太短；第二没有纳入多次麻醉暴露。

　　The MASK study MASK，即Mayo Anesthesia Safty in Kids。一看题目便知是由梅奥医学中心发起的双向研究。 MASK研究特点：包括了多次麻醉暴露；由神经心理医生对儿童在两个不同年龄阶段进行检查评估以明确是否需要在16-19岁时进行再次测试。 MASK研究方法：该研究分成了不同的阶段，描述起来非常复杂。感兴趣的朋友可以通过NCBI查询。至今已经报道了3个阶段的结果。并经过了美国FDA同意，允许其进行神经毒性评估。 预计下一阶段的结果将于2017年公布。

GAS研究细节 问：首先GAS研究设计好在哪里？为什么GAS的初步结论能发表在Lancet上？ 可信度？ 重复性？ 一致性？ 答：GAS研究的目的是为了解决医学难题而非为做科学研究而科学研究。

　　GAS研究方案的设计 大量的动物实验提出了麻醉药物会导致幼龄的动物神经细胞凋亡和坏死，用Apoptosis和 Ethanol可以检索出大量的文献。 然而动物始终无法代替人类，于是回顾性研究应运而生。但是在人群中的回顾性研究混杂因素太多，结论也倍受质疑。 在小儿麻醉研究领域，需要前瞻性研究去解决此难题，其中以随机对照最佳。 GAS是目前在这个研究领域中前瞻性的随机对照和神经系统发育评估人员盲的多中心国际研究之一！

　　问：GAS研究的试验目的

　　答：1、主要目的：不同的麻醉方式（全麻和局部麻醉）是否会有相同的神经发育结果。 2、次要目的：研究其他因素，如术后缺氧等是否会对小婴儿的预后产生影响。

　　问：为什么选择如此短小的手术？

　　答：为了排除其他疾病对试验的干扰因素，因为研究者的初衷是想观察麻醉对神经系统发育的影响，如果选择手术时间长的，合并其他疾病的几率太高。 问：为什么选择七氟烷麻醉而不是其他麻醉药物？ 答：为了多中心能统一，因为这样的研究要考虑到不同地区麻醉实施的可行性。七氟烷既可以诱导也可以维持，而且方便易实施，干扰因素小。 现在的麻醉药物中除了阿片类药物，几乎所有的麻醉药物都有动物实验发现其有神经系统毒性作用。但是仅用阿片类药物，是不可能通过伦理的，FDA会质疑儿童没有接受全麻。如果再联合应用其他的镇静催眠药物，会更复杂，也降低了试验的可控性。

　　问：清醒局部麻醉怎样做到的？

　　答：在小婴儿实施清醒局部麻醉非常困难。 首先，在跟家长谈话的过程中要取得家长的同意还是很艰难的，因为两种方式都要谈，最终孩子采用哪种麻醉方式事先谈话时麻醉医生并不知道。我们详细地告诉家长，局部麻醉的优势，以及在急症情况下是可以清醒状态下给孩子做腰穿的，因此清醒状态下实施局部麻醉是可行的。 事实上，谈完后有些家长还更愿意选择局部麻醉，但是我们不能选择，要等随机结果出来，才知道最终患儿会接受何种麻醉，当然我们也会告诉家长全麻也是安全的。 其次在完成的过程中，不能使用任何镇静剂，仅能使用带糖的安抚奶嘴一类的东西，然后多人协助下进行局部麻醉。

　　问：如何通过伦理委员会？科研经费的来源？

　　答：GAS研究涉及多个国家多个中心，每个参与的中心需要向当地申请通过伦理委员会，并自己申请科研经费。我们是向UTSW，即德州大学附属西南医学中心申请的经费。

　　问：关于发表论文作者的排名？

　　答：28个参与的医学中心是平等的 每一个中心每一位参与人员为这个研究做出的努力和贡献都是一样的，因此我们不会计较排名先后，而是认为能参与这样的研究本身就是很荣幸和有意义的。在平等自愿的基础上，所有的医学中心将试验所得数据发到该研究的控制中心，由控制中心统计分析数据，并撰写成文，这是一个出色的科研团队做出的结果，而并非某个某个参与的医院或中心。

　　问：为什么GAS的结果可信度高？

　　答： 首先这个研究的设计是随机对照的前瞻性临床试验。在小儿人群申请这样的研究，本身就是非常不易的。 其次，执行方案上虽不能说最佳，但是在可以实施的可行性上来说做到了尽可能地统一和易实施。 另外，这种国际性多中心的研究是设有专门的随机中心，而不是各个中心各自随机抽取。在可以做到盲的环节都尽量盲，比如神经系统发育测试是由心理医生和儿科医生执行，这些医生们测试前后均不知道这个儿童当初是采用的何种麻醉方式。 再次，整个研究中病例的筛选是非常严格的。我们来做个简单的数学题：4023个病人满足试验条件，722个入选随机抽取程序，但最后每组各完成238例和294例，花了8年的时间，28个研究中心。平均下来意味着一个研究中心最后仅完成不到10例。参与研究的中心都是很好的儿童医院，以达拉斯儿童医院为例，他们2015年的手术例数是4万多例。并非是各研究中心病人数量不够，而是他们做研究的严谨态度，严格遵循试验的要求。

　　GAS研究第一阶段所取得的成果：大家看到的转载内容，是目前这个研究的部分成果之一，于2015年10月发表在Lancet柳叶刀杂志上面。研究人员发现在婴儿期接受1小时内的七氟烷麻醉与局部麻醉相比，没有证据表明会增加不良神经系统发育的风险。 而另外两部分内容，均于2015年发表在Anesthesiology上面，一篇是关于比较两种麻醉方式对缺氧和神经发育结果的影响（Anesthesiology 2015；123:38-54）；另一篇是关于婴儿实施局部麻醉失败的预测因素（Anesthesiology 2015；123:55-56） 除此之外，GAS目前阶段还有一部分成果将会在今年的BMJ杂志上发表，感兴趣的可以继续关注。

　　正确理解GAS第一阶段得出的结果

　　问：我们能否理解为这个研究的结果证实小婴儿实施一个小时的全麻对神经系统发育是没有影响的？

　　答：不，我只会说对小婴儿在短于一小时的疝修补术实施全麻和局部麻醉在神经系统发育方面没有差异。如果想要论证麻醉药物或者麻醉方式对小儿神经系统发育的损害首先需要非常大的样本，研究的方案也不同。只能说GAS研究目前阶段得出的结论给下一步研究提供了启示和方向。

　　问：GAS研究的局限性

　　答：1、手术时间太短 2、2岁时神经系统发育应用Bayley Scale of Infant and Toddler评分并不是太准确，但却是能统一完成的最佳选择。 3、局部麻醉适应症很有限，有部分手术不能应用局部麻醉完成。

　　希望此文能让大家对小儿麻醉神经系统发育领域的临床研究有所了解，能更科学和客观的看待这些研究的结果。 小结 影响神经系统发育的因素很多，如所患的疾病，手术治疗的方法和过程，家庭成长的环境等社会因素都与之息息相关，并非只是麻醉单方面的因素； 减少麻醉的时间和次数可能是有益的； 关注麻醉管理，比如重视围术期的血压，尤其是新生儿，保证脑的灌注也是有益的； 经过专业培训的小儿麻醉医生比麻醉方法和药物更为重要！ 如有错误或遗漏之处，望留言或email指出为谢！学术交流，共同进步！ 特别感谢我的老师Dr. Zhong对撰写此文的审阅和帮助！

　　四川省人民医院 麻醉科 许婷 rourou430[at]126[dot]com 01/10/2016